Az Uncharted-szériával elért sikerek után a Naughty Dog egy új játék fejlesztésébe kezdett, mely egy túlélésre koncentráló akciójáték egy olyan világban, melynek lakóit alaposan megtizedelték egy gyilkos gomba spórái. A The Last of Usban Ellie és Joel kalandjainak lehetünk majd tanúi, akiknek a romokban álló város cseppet sem kedves vagy segítőkész túlélőivel, a mutánsokkal és a katonasággal is fel kell venniük a harcot, ha túl akarnak élni.

A történetet egy rejtélyes megbízatás indítja el, Joel ugyanis azt a feladatot kapja, hogy csempéssze ki a viszonylagos biztonságot nyújtó őrzött területről az árvaházban felnevelkedett, 17 éves Ellie-t, ám a küldetés rosszul sül el: a katonák megtalálják őket, s a parancs szerint mindenkit ki kell végezni, aki átlépi a zóna határát, mivel a fertőzés veszélyét hordozzák. Szerencsére a párosnak sikerül megúszni a sortüzet, majd a városon kívülre, a közeli vadonba veszik az irányt, ahol egy régi ismerős talán tud rajtuk segíteni -- persze nem olyan könnyű kijutni a városból.