Főhősünk, Isaac bekattant anyja haragja elől a pincébe menekül, ám ott még nagyobb veszélyek lesnek rá. A játék "rogue like" stílusú, azaz minden egyes játékban a föld alatti labirintusrendszer véletlenszerűen generálódik, ugyanígy a benne elhelyezett kincsek és ellenségek, így nincs két egyforma menet, és soha nem tudhatod, mibe csöppensz a következő helyiségben, a játékmenet és az interfész ugyanakkor a Legend of Zeldára emlékeztet.