Útjuk során rengeteg veszély les rájuk, a Fekete Halált hordozó patkányhordáktól kezdve útonállókon át az inkvizíció fanatikusaiig mindennel meggyűlik a bajuk, de persze néhány szövetségesre is lelnek, akik közül több hozzájuk hasonló gyerekek lesznek. A játék sava-borsát a testvérpár közötti kapcsolat és az adja, hogy gyerekként kell túlélniük egy kegyetlen világban. Kapcsolatuk ápolása illetve az egyes, olykor erőszakos (például egy ember megölése) események megélése az A Plague Tale: Innocence fő mozgatórugója.