Az 1910-es években járunk. Mérnökök és tudósok egy csoportja előállt azzal az ötlettel, hogy létrehozzák Amerika fejlődésének jelképét, a tökéletes várost. Kolumbia, az alkotásuk azonban egy szörnyű és egyelőre ismeretlen katasztrófát követően a levegőbe röppen és majd egy évtizedig senki sem látja, mígnem egy bizonyos Booker DeWitt -- a játék főszereplője -- egy megbízatást kap.

A feladatunk az, hogy menekítsük ki a városban felnevelkedett, különleges képességekkel bíró Elizabethet, de ahogy az a mentőakciók során lenni szokott, a feladat korántsem egyszerű. A város hemzseg az elvakult, paranoid és állig felfegyverzett patriótáktól, illetve az alábbi trailerben is látható rejtélyes szörnyeteg is lépten-nyomon hátráltat minket. Szerencsére azonban DeWitt jól bánik a fegyverekkel, s ha hozzájut a plazmidokat lecserélő fiolákhoz , különleges képességekre is szert tehet (hollókat hívhat a harcba, tárgyakat lebegtethet, stb.), melyeket Elizabeth fel tud erősíteni, a hölgyemény ugyanis nem csak a látvány miatt van jelen.

A játék során DeWitt és Elizabeth komoly kapcsolatot alakít majd ki, mely elsősorban a harcok során mutatkozik meg. A megszokott fegyvereken és plazmidokon alapuló támadások mellett együttes erővel durva kombókat is bevihetünk majd, érdekes módon azonban kooperatív mód nem lesz a játékban, és ha már itt tartunk, semmilyen multiplayer módban nem lesz részünk -- legalábbis egyelőre ez a tényállás. Ken Levine, a stúdió feje ugyanis azt mondta, hogy addig nem lesz a BioShock Infinite-ben többjátékos mód, amíg valami érdekessel elő nem tudnak állni, agyalásra azonban van idő, ugyanis még legalább 16 hónap van hátra a fejlesztésből, vagyis a játék csak valamikor 2012-ben fog megjelenni.