A játék története 14 hónappal az első rész fináléja után veszi fel a fonalat, mikor James Heller hazatér az afganisztáni háborúról egy békés élet reményében, ám azzal kénytelen szembesülni, hogy Alex Mercer véletlenül megölte a feleségét és lányát. Heller összetörten csatasorba áll, és a legrizikósabb küldetéseket is bevállalja, hiszen meg akar halni, de a sors iróniája, hogy minden egyes megbízatást sikeresen teljesít, sőt mikor végezetes sebet kap és már kész a halálra, Alex Mercer megmenti.

Az előző játék főhőse New York utcáit járva valamilyen rejtélyes okból kifolyólag mindenfelé terjeszti a Blacklight vírust. Megfertőzi Hellert is, aki a felépülését követően, mutánsképességekkel a tarsolyában elindul megállítani Mercert, maga mögött pusztítást és egy halomnyi hullát hagyva csak.