Ezért aztán a játék elején Isaac egy egyedül élő roncs, akit csak a lány megmentése ránt vissza a való életbe. Persze a dolgok nem mennek túl jól, így hősünk a Tao Volantis nevű, fagyott planétán kell, hogy felvegye a harcot az újra elszabaduló nekromorf-fertőzéssel.
Játékmenet terén a Dead Space 3 sokat változott: a túlélő-horror jelleget sima TPS-re cserélték a Visceárlnál, melyet opcionális kooperatív móddal bolondítottak meg. Ilyenkor Isaac nem egyedül, hanem Carver nevű ex-katona társával barangol a pályákon, melyek most már a főbb feladatokon túl mellékküldetéseket is rejtenek. Fegyvereinket teljesen személyre szabhatjuk, sőt, teljesen saját konfigurációkkal is előrukkolhatunk, a végigjátszást követően pedig nekieshetünk a fejlesztéseinket megtartó New Game Plus játékmódnak is.
