A Back 4 Blood története egy posztapokaliptikus világba kalauzol el minket, ahol az emberiség java vérszomjás mutánssá változott, a civilizáció pedig természetesen összeomlott. A túlélők egyikeként a mi feladatunk lesz, hogy a védett településünket hátrahagyva három társunkkal karöltve megpróbáljunk visszaszerezni valamennyit a Földből.

A Left 4 Dead szellemi örököseként a Back 4 Blood természetesen erősen támaszkodik majd az elöbbi játékok által lefektetett alapokra, azaz itt is nagy hangsúly helyeződik majd a felszerelések összegyűjtésére és a csapatmunkára, míg a mutánsok között az egyszerű rémségeken túl speciális fertőzöttek is feltűnhetnek. Visszatér továbbá az úgynevezett Rendező is, ami folyamatosan figyeli a teljesítményünket, és ez alapján változtatja az ellenfelek számát és nehézségét, hogy így biztosítson folyamatosan kihívásokban gazdag és szórakoztató játékélményt.