A programban kétféle játékmód lakozik: az egyikben csak a négy túlélőt irányíthatjuk többedmagunkkal, és a négy játszható sztori valamelyikét vihetjük végig, a másik pedig ugyanez, csak fordítva, megtoldva még négy játszható karakterrel, ezúttal a zombik oldalán. Ezen utóbbi opció a Versus nevet kapta, ugyanis itt is négy túlélő harcol a zombi hordák ellen, ám az élőhalott kompániában fel-feltűnik egy-egy speciális, meglepően intelligens egyed – és őket természetesen a játékos irányítja. Ez a módozat csak online játszható, viszont a szimpla túlélős sztorit akár netkapcsolat nélkül is játszhatjuk, a mesterséges intelligenciára bízva három társunkat, akik sokszor a valódi játékosokat jóval felülmúlva segítenek és irtják a fertőzötteket.
Ha életben akartok maradni nehezebb fokozaton is, akkor a négy főhőssel; Bill-lel, a veterán katonával; Louis-zal, a fekete aktamollyal; Zoeyval, az egyetemista lánykával; és a keménymotoros Francisszel mindvégig együtt kell maradnotok. Ha bárki elkószál, az simán a saját, de akár az egész csapat életébe is kerülhet. A nem csak „Lőj halomra!” típusú fertőzöttek egy ütéssel leterítenek bárkit és addig nyúzzák az áldozatukat, amíg az bele nem pusztul, vagy le nem lövi valaki a támadót. Mindeközben automatikusan is kommunikáltok egymással, a játékbeli karakterek helyzetétől és állapotától függően. Persze van lehetőség hangkommunikációra a csapattagok között, illetve jelezhetünk egymásnak az előre beprogramozott opciók segítségével is.
