Hősünk nem véletlen merészkedik ki a moszkvai metró viszonylagos biztonságából a nagyvilágba. Célja, hogy az erősen módosított gőzmozdony húzta vonaton, az Aurorán egy csoport túlélővel eljusson keletre, ahol reményeik szerint új életet kezdhetnek. Persze az út nem éppen egy nosztalgiaút lesz, a Metró 2033 és a Metró 2035 című könyvek által inspirált, dinamikus időjárással bíró világ telis tele van mutánsokkal és bandákkal, s Artyomnak több olyan döntést is meg kell hoznia, ami könnyen társai vagy szerettei (köztük régi ismerősökkel) halálát okozhatják.

A játék ötvözi a klasszikus Metro-játékmenetet az új sandbox-rendszerrel, vagyis míg a történet egy lienáris útvonalon halad, útközben kiköthetünk városokban, ahol szabadon ténykedhetünk, megismerve új közösségeket és vallásokat, beszélgethetünk NPC-kel, és megküzhetünk ismerős vagy teljesen új szörnyekkel.