Snake kilenc évnyi kómából arra ébred egy nap, hogy az egész világ a feje tetejére állt. A barátokból ellenségek, a bajtársakból haldokló vesztesek lettek, és csak a Fox egykori ügynöke tehet végre rendet. A játék pályái sokat nőttek, hála a belső fejlesztésű Fox Engine-nek, Snake hangját pedig a hollywoodi színész, Kiefer Sutherland kölcsönzi.